Grafische Darstellung der Leber mit Indikation BTC

Interaktive Kasuistik

Patientenfall – meta­stasierendes intra­hepatisches Cholangio­karzinom

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Vorgeschichte

Patientendaten

Geschlecht:

Weiblich

Geboren:

1964

Performance Status:

  • ECOG 1, Karnofsky Performance Status 70 %

Raucherstatus:

  • Unbekannt

Vorgeschichte:

  • Die Patientin stellte sich im November 2023 im Alter von 59 Jahren, voll im Arbeitsleben stehend, in der Klinik vor.
  • Überweisung durch den Hausarzt nach sonografischem Zufallsbefund einer großen, zentralen Raumforderung in der Leber.
  • Vorerkrankungen:
    • Z.n. Bandscheiben­vorfall mit OP lumbal, klinisch asymptomatische Cholezysto­lithiasis, Migräne, Z.n. Hysterektomie

Abbildung zeigt ein fiktives Patientenfoto.

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Diagnostik

Diagnostik:

  • In der Sprechstunde erfolgte eine Biopsie mittels sonographischer Feinnadel­punktion und ein Staging mit MRT Abdomen und CT Abdomen.
  • Dabei wurden stabile Lenden­wirbel­körper (LWK)-Metastasen und kleine pulmonale Metastasen festgestellt. Das Labor war komplett unauffällig.

Bildrechte: Prof. Dr. med. Fabian Finkelmeier

Abb. 1: MRT Abdomen mit Darstellung der Raumforderung in der Leber bei Erstvorstellung.

  • Die Histologie ergab ein ent­differenziertes Adenokarzinom a.e. pankreati­kobiliären Ursprungs. Als finale Diagnose wurde ein intra­hepatisches cholangio­zelluläres Karzinom mit ossären und pulmonalen Metastasen festgestellt.

Welche System­therapie hätten Sie mit der vorhandenen Diagnose gewählt?

Gemäß der Onkopedia-Leitlinie „Biliäre Karzinome“1 sowie der aktuellen S3-Leitlinie zur Therapie des hepato­zellulären Karzinoms und biliärer Karzinome2 können die angegebenen Therapie­optionen bei Patienten mit metasta­siertem, nicht resektablem Tumor und gutem Allgemein­zustand wie folgt eingesetzt werden:


Erstlinien­behandlung:

  • Pembrolizumab + Gemcitabin + Cisplatin.1, 2, 3
  • Durvalumab + Gemcitabin + Cisplatin.1, 2

Bei Nicht-Ansprechen, Progress oder Nebenwirkungen nach der Erstlinien­behandlung:

  • Entrectinib, wenn NTRK-Alterationen vorliegen.1
  • Ivosidenib, wenn IDH1-Mutationen vorliegen.1, 2
  • Pemigatinib, wenn FGFR2-Genfusionen/-umlagerungen vorliegen.1, 2
  • Fluoropyrimidin Mono­therapie, als nicht molekular stratifizierte Therapie.2
  • FOLFOX, als nicht molekular stratifizierte Therapie.1, 2
  • Pembrolizumab Monotherapie bei Tumoren mit MSI-H/dMMR mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie.1, 2, 3
Antworten anderer Leser dieses Patientenfalls
  • A - Entrectinib
  • B - Fluoropyrimidin Mono­therapie
  • C - Pembrolizumab + Gemcitabin + Cisplatin
  • D - Ivosidenib
  • E - FOLFOX
  • F - Pembrolizumab Mono­therapie
  • G - Pemigatinib

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Entscheidungs­findung

Tumorboard Empfehlung:

  • Der Tumor ist irresektabel, die Patientin befindet sich damit im palliativen Setting. Empfohlen wird eine systemische Therapie mit Gemcitabin + Cisplatin in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor sowie eine Sequenzierung des Tumors.

Hintergrund Leitlinie:

  • Laut Empfehlung der Onkopedia- und der S3-Leitlinie soll als System­therapie in der Erstlinie eine Chemo­therapie mit Gemcitabin und Cisplatin in Kombination mit einem der beiden zugelassenen Antikörper Durvalumab oder Pembrolizumab eingesetzt werden.1, 2

Wann sollte eine DNA- und/oder RNA-Sequen­zierung bei biliären Karzinomen im palliativen Setting durchgeführt werden?

In der fortge­schrittenen Situation mit Indikation für eine System­therapie sollte eine molekulare Charakter­isierung des Tumors und Vorstellung in einem inter­disziplinären Tumor­board spätestens bis zur Entscheidung über eine Zweitlinien­therapie erfolgen.1

Für die Zweitlinien­therapie stehen neben den klassischen Chemo­therapie-Regimen inzwischen eine Vielzahl an ziel­gerichteten Therapien zur Verfügung. Die Kenntnis über mögliche therapie­relevante Mutationen ist daher essenziell.1, 2

Eine frühzeitige molekulare Charakter­isierung des Tumors unterstützt dabei ein möglichst optimales Therapie­management.2

Die molekular­pathologische Diagnostik ergab den Nachweis einer Fusion der Gene FGFR2 (17) und SHROOM3 (6) und keinen Nachweis einer Amplifikation.

Antworten anderer Leser dieses Patientenfalls
  • A - So früh wie möglich
  • B - Während des Therapie­verlaufs
  • C - Als Abschluss der Behandlung

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Therapie­verlauf

Ende Januar 2024 wurde mit einer Behandlung mit Gemcitabin + Cisplatin plus Pembrolizumab begonnen.

Staging April 2024 (3 Monate nach Therapiebeginn):

  • partielles Ansprechen (PR) des Tumors.

Bildrechte: Prof. Dr. med. Fabian Finkelmeier

Abb. 2: CT Abdomen 3 Monate nach Behandlungs­beginn. Das CT zeigt ein partielles Ansprechen mit Verkleinerung der Raumforderung in der Leber.

Staging Juli 2024:

  • stabile Erkrankung

Staging im Oktober 2024:

  • weiterhin stabile Erkrankung

Oktober 2024:

  • Progress der Metastasen in der Lunge und der Leber
  • Beginn einer ziel­gerichteten Therapie mit Pemigatinib auf Grundlage der FGFR2-Fusion

Weitere Therapien:

  • Thermo­ablation einer LWK-Metastase (bei zwischen­zeitlichen Schmerzen)
  • Anti­resorptive Therapie mit Zoledron­säure seit Beginn der Therapie.

In der Studie KEYNOTE-966 war die Fortführung der Gemcitabin-Behandlung nach 6 Monaten durch das Studien­protokoll erlaubt.1 43 % der Patienten im KEYTRUDA® + Chemo­therapie-Arm erhielten Gemcitabin für neun oder mehr Zyklen (vs. 39 % im Placebo-Arm).2

Erfahren Sie mehr zu der Studie KEYNOTE-966 im letzten Reiter dieser Kasuistik.

Nebenwirkungen waren im Verlauf:

  • Eine einmalige Erhöhung des TSH-Wertes auf 9.
  • Ein einmaliger Juckreiz an den Leisten und am Bauch mit leichtem Ausschlag (unklare Genese). Topische Creme­behandlung und 2 Wochen Steroide führten zu einer erfolgreichen Behandlung.

Das Blutbild der Patientin war durchgehend unauffällig. Die Chemo­therapie mit Gemcitabin und Cisplatin erfolgte entsprechend des Therapie­schemas der KEYNOTE-966 ohne Unterbrechung.

Welche molekular­pathologischen Testungen sollten bei Patienten mit biliären Karzinomen durchgeführt werden, um eine molekular strati­fizierte Zweitlinien­therapie zu leiten? (Mehrfach­nennung möglich)

Für ein Wissen um die thera­peutischen Möglich­keiten und damit ein optimales Management sollten möglichst früh alle oben genannten Testungen durchgeführt werden.1
Antworten anderer Leser dieses Patientenfalls
  • A - FGFR2-Genfusionen und -Um­lagerungen bei intra­hepatischen, biliären Karzinomen
  • B - IDH1-Muta­tionen
  • C - NTRK-Fusionen bei intra­hepatischen, biliären Karzinomen
  • D - Mikro­satelliten­instabilität (MSI-H/dMMR)
  • E - BRAF V600-Mutationen und HER2-Über­expression und -Ampli­fikationen
  • F - Alle oben genannten Optionen

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Zusammen­fassung und Einordnung

Fazit:

  • Biliäre Karzinome sind eine schnell progrediente Tumor­erkrankung, bei der eine frühzeitige Diagnose und molekular­pathologische Testung eine wichtige Rolle spielen.1
  • Eine immun­onkologische Therapie in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist die in den deutschen Leitlinien empfohlene Erstlinien­therapie beim fortge­schrittenen billiären Karzinom.2, 3
  • Pembrolizumab ist hier eine der beiden, von den Leitlinien gleichwertig empfohlenen Optionen für die Immuntherapie-Komponente – mit handhabbarem Nebenwirkungs­profil.2, 3, 4
  • Weiterhin ist die frühzeitige DNA/RNA-Sequenzierung des Tumors wichtig, um in späteren Therapie­linien weitere ziel­gerichtete Behandlungs­optionen zur Verfügung zu haben.3

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.

Studiendaten

Alle wichtigen Informationen zur Studie KEYNOTE-966 finden Sie auf der Studienseite.

Studiendesign:

Abb. 3: Studiendesign der Studie KEYNOTE-966. Grafik erstellt von MSD nach Daten von Kelley et al., 2023.1

Die Studie KEYNOTE-966 ist eine globale, multizentrische, randomisierte, placebo­kontrollierte Phase-III-Studie mit dem Ziel, Wirksamkeit und Sicherheit von KEYTRUDA® + Gemcitabin und Cisplatin* zu untersuchen. Insgesamt wurden dabei 1.069 nicht-vorbehandelte Patienten mit lokal fortge­schrittenem nicht resezierbarem oder meta­stasierendem biliären Karzinom (biliary tract cancer, BTC) eingeschlossen.1, 2

Überlegenes OS unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* vs. Placebo + Chemo­therapie (sekundärer Endpunkt)*

Nach einer medianen Nach­beobachtungs­zeit‡ von 25,6 Monaten (IQR: 21,7 – 30,4 Monate)1 zeigte sich in der finalen Analyse der Studie KEYNOTE-966 unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* im Vergleich zu Placebo + Chemo­therapie* eine statistisch signifikante Reduktion des Sterberisikos:2

Abb. 4: Kaplan-Meier-Kurve zum OS unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* vs. Placebo + Chemo­therapie* in der Studie KEYNOTE-966 nach einer medianen Nach­beobachtungs­zeit‡ von 25,6 Monaten (IQR: 21,7 – 30,4 Monate)1. Grafik modifiziert von MSD nach der Fachinformation von KEYTRUDA®.2

Das mediane OS war unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* mit 12,7 Monaten (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 11,5 – 13,6) länger als unter Placebo + Chemo­therapie* mit 10,9 Monaten (95 %-KI: 9,9 – 11,6).2

Reduktion des Progressions- oder Sterberisikos unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* vs. Placebo + Chemo­therapie*

In der Studie KEYNOTE-966 zeigte sich in der explorativen Analyse für das PFS§ nach einer medianen Nach­beobachtungs­zeit‡ von 25,6 Monaten (IQR: 21,7 – 30,4 Monate) unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* im Vergleich zu Placebo + Chemo­therapie*:2

  • ein PFS§ mit einer Hazard Ratio [HR]◊ = 0,87 (95 %-KI: 0,76 – 0,99; einseitiges p = 0,0171**). Die PFS-Ergebnisse entsprachen nicht dem prä­spezifizierten einseitigen Signifikanz­niveau von 0,0125.
  • ein medianes PFS von 6,5 Monaten (95 %-KI: 5,7 – 6,9) unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* gegenüber 5,6 Monaten (95 %-KI: 4,9 – 6,5) unter Placebo + Chemo­therapie*.

Bekanntes und handhabbares Sicherheits­profil für das KEYTRUDA®-Regime

Die Sicherheits­analyse erfolgte in der Studie KEYNOTE-966 in der As-Treated-Population†† nach einer medianen Behandlungs­dauer von 6,37 Monaten (IQR: 2,79 – 10,84 Monate) für KEYTRUDA® + Chemo­therapie* und 5,54 Monaten (IQR: 2,53 – 9,69 Monate) für Placebo + Chemo­therapie*. Das beobachtete Sicherheits­profil entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Therapieregime und war in der Regel handhabbar.1 Unerwünschte Ereignisse (UE) traten mit folgender Häufigkeit auf:1

  • UEs jeglichen Grades traten bei 99 % unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* vs. < 100 % unter Placebo + Chemo­therapie* auf, darunter UEs vom Grad 3 – 4 bei 79 % vs. 75 %.
  • Nebenwirkungen jeglichen Grades wurden bei 93 % der Patienten unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* vs. 94 % der Patienten unter Placebo + Chemo­therapie* beobachtet, darunter Nebenwirkungen vom Grad 3 – 4 bei 70 % vs. 69 %. Nebenwirkungen führten unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* bei 8 Patienten (2 %) zum Tod vs. 3 Patienten (1 %) unter Placebo + Chemo­therapie*.
  • Potenziell immun­vermittelte UEs und Infusions­reaktionen‡‡ jeglicher Grade wurden bei 22 % unter KEYTRUDA® + Chemo­therapie* gegenüber bei 13 % unter Placebo + Chemo­therapie* beobachtet, darunter Ereignisse vom Grad 3 – 4 bei 7 % vs. 4 %.
  • Die Behandlung mit KEYTRUDA® + Chemo­therapie* führte bei einem (< 1 %) der Patienten durch eine mögliche immun­vermittelte UE zum Tod (Pneumonitis).

Erfahren Sie mehr:

Zur Studie KEYNOTE-966

Weitere Informationen zur Erstlinien­option für Patienten mit fortge­schrittenem biliärem Karzinom

Fachinformation KEYTRUDA®

Anmerkungen

‡

Definiert als Zeit von der Randomi­sierung bis zum Datenschnitt 15. Dez. 2022.

*

Gemcitabin 1000 mg/m2 i. v. und Cisplatin 25 mg/m2 i. v. an Tag 1 und Tag 8 Q3W nach Maßgabe des Prüfarztes mit Cisplatin bis zu 8 Zyklen und Gemcitabin ≥ 8 Zyklen hinaus.

◊

Basierend auf dem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.

†

Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test. Die OS-Ergebnisse entsprachen dem prä­spezifizierten einseitigen Signifikanz­niveau von 0,0200.

§

Bewertet mittels einer verblindeten, unabhängigen und zentralen Beurteilung („Blinded Independent central Review“ [BICR]) gemäß RECIST-v1.1-Kriterien.

**

Einseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test. Die PFS-Ergebnisse entsprachen nicht dem prä­spezifizierten einseitigen Signifikanz­niveau von 0,0125.

††

Die As-treated-Population inkludierte alle Patienten, die randomisiert und mindestens eine Dosis der Studien­medikation erhalten haben.

‡‡

Immun­vermittelte Ereignisse von Interesse basierten auf einer Liste von Begriffen, die vom Sponsor festgelegt wurden. Diese wurden unabhängig von der Zuordnung zu einer Studien­behandlung durch einen Prüfer berücksichtigt.

Ein vertretbarer Bilirubin­spiegel im Serum wurde definiert als Gesamt­bilirubin­spiegel ≤ 1,5-fach ULN oder Bilirubin direkt ≤ ULN bei Studien­teilnehmern mit Gesamt­bilirubin­spiegel > 1,5-fach ULN.

Diese Patienten­kasuistik dient als Beispiel und kann bei jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation.