Zum Patientenfall #2

Patientenfall #1

D+/R+ Patient ohne CMV-Prophylaxe mit Letermovir*

(Fallbeispiel aus der Zeit vor der EU-Zulassung von Letermovir* im Januar 2018)

* PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Patientenfall #1

Zum Patientenfall #2

Anamnese

  • 44 Jahre, männlich
  • CMV-seropositiv
  • Hochrisiko-ALL (BCR/ABL-positiv) in erster kompletter Remission nach Standard­induktions- und Konsoli­dierungs­therapie

Abb. zeigt ein Beispiel und nicht den eigentlichen Patienten. Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen.

Wie hoch ist die Inzidenz einer CMV-Reaktivierung bei sero­positiven HSZT-Rezipient:innen ohne CMV-Prophylaxe?

Ohne CMV-Prophylaxe können bis zu 80 % der CMV-sero­positiven Patient:innen (R+) nach einer allogenen HSZT eine CMV-Reaktivierung haben.1

Referenzen

  1. Ljungman P et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Hematol Oncol Clin N Am. 2011;25(1):151 – 169.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

BCR/ABL = Onkogenes Fusionsgen, bekannt beim Philadelphia-Chromosom

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

qPCR = Quantitative Real-time PCR

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

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Eckdaten rund um die Stamm­zell­trans­plantation (Tag 0)

  • Konditionierungs­therapie mit Ganz­körper­bestrah­lung (fraktioniert 12 Gy), Cyclo­phosphamid und ATG
  • Allogene HSZT mit den peripher gewon­nenen blut­bildenden Stamm­zellen eines unver­wandten, nicht-HLA-identischen Spenders (HLA-A-Antigen-Mismatch, 9/10 HLA-matched)
  • Patient und Donor: CMV-IgG positiv, Sero­posi­tivität für CMV
  • GvHD-Prophylaxe mit Ciclosporin und Myco­phenol­säure
  • Wöchentliche Überwachung einer CMV-Reaktivierung mittels PCR aus Vollblut

Welche Diagnostik empfiehlt die ECIL 7-Leitlinie 2019 zum CMV-Moni­toring bei Empfänger:innen einer allogenen HSZT?

Mehrfachnennung möglich

Empfänger:innen einer allogenen HSZT sollten auf eine mögliche CMV-Virämie im Plasma oder Vollblut über­wacht werden. qPCR-Assays für CMV im Plasma oder im Vollblut sind die erste Wahl für das Moni­toring der Viruslast gegen­über einem CMV-Antigentest.1

Referenzen

  1. Ljungman P et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019;19(8):e260-e272.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

BCR/ABL = Onkogenes Fusionsgen, bekannt beim Philadelphia-Chromosom

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

qPCR = Quantitative Real-time PCR

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

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Weiterer Therapieverlauf

Tag 19
Leukozytäres Engraftment*
Tag 22
Positiver Nachweis einer CMV-DNA von 208 IU/ml; Die Nachweis­grenze liegt bei 65 IU CMV-DNA/ml.
Tag 26
Entlassung aus der Klinik
Tag 29
Erste ambulante Vorstellung und CMV-Reakti­vierung mit 10.049 IU/ml CMV-DNA**
Ab Tag 30
Präemptive Therapie mit Valganci­clovir# (2 x 900 mg/Tag oral); Die Viruslast verbes­serte sich darunter nicht. Zunehmende Panzy­topenie
Tag 36
Stationäre Aufnahme zur präemp­tiven Therapie mit i.v. Foscarnet# (2 x täglich 60 mg/kg KG). Die Valgan­ciclovir#-Therapie wurde beendet.
Tag 50
CMV-DNA im Blut <65 IU/ml. Die Foscar­net#-Therapie wurde beendet, da der Patient eine Panzy­topenie entwickelte und sich seine Nieren­werte deutlich ver­schlech­tert hatten (1,7 mg/dl Kreatinin im Serum)§.
Von Tag 50 bis Tag 56
Supportive, stationäre Be­handlung
Ab Tag 58
Zweimal wöchentliche, eng­maschige ambulante Vor­stellung des Patienten zum Monitoring der Blutwerte und CMV-Testung/Viruslast sowie An­passung der Medikation; Blut­proben des Patienten blieben in den nach­folgenden Analysen negativ für CMV.

Wie früh können CMV-Reak­ti­vier­ungen nach allogener HSZT auftreten?

Mehr als 30 % der HSZT-Patient:innen hatten innerhalb eines Monats nach Trans­plan­tation eine CMV-Reakti­vierung.1 (Ergebnis einer großen, retro­spektiven, nicht-interven­tionellen Kohorten­studie zu bereits er­hobenen Daten zur CMV-Virämie und zum klinischen Verlauf; n = 1037)

Referenzen

  1. Green ML et al. Cytomegalovirus viral load and mortality after haematopoietic stem cell transplantation in the era of pre-emptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2016; 3: e119 – e127.

*Anwachsen des Transplantats

**500 IU/ml als Schwellenwert für 2 x 450 mg Valganciclovir# und 1000 IU/ml für 2 x 900 mg Valganciclovir#

#Dieser Wirkstoff wurde nicht im Rahmen des zugelassenen Anwendungsgebietes eingesetzt. Bitte lesen Sie vor der Verordnung die jeweilige Fachinformation.

§Referenzbereich für Nierenwerte: Kreatinin im Serum 0,67-1,17 mg/dl für gesunde Männer. Patienten nach Chemotherapie und Transplantation unter Ciclosporin dürfen entspr. gängiger Klinikinterner Praxis leicht erhöhte Werte von 1,3 bis 1,4 mg/dl haben. Unter ambulanten Bedingungen könnte bei zu hohen Kreatininwerten eine chronische Nierenerkrankung drohen.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

BCR/ABL = Onkogenes Fusionsgen, bekannt beim Philadelphia-Chromosom

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

qPCR = Quantitative Real-time PCR

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Zusammenfassung

Patientendaten

  • 44 Jahre, männlich
  • CMV-seropositiv

Diagnose

  • Hochrisiko-ALL (BCR/ABL-positiv)

Behandlung

  • Nach allogener HSZT erneute stationäre Auf­nahme und präemptive Therapie der CMV-Reakti­vierung mit Valgan­ciclovir# und Foscarnet# sowie supportive Be­handlung; Nach Beendigung der Therapie und Ent­lassung wurde bislang keine CMV-Reakti­vierung mehr nachgewiesen.

Fazit

  • Dieser Fall zeigt einen Patienten, der durch eine notwendige präemptive Therapie nach CMV-Reakti­vierung eine zusätzliche stationäre Aufnahme benötigte.

Welche Folgen kann es bei sero­positiven Patient:innen haben, wenn CMV-sero­negative Spender:innen eingesetzt wurden?

Mehrfachnennung möglich

Die Nutzung hämato­poetischer Stamm­zellen von CMV-sero­negativen Spender:innen gegenüber solchen von sero­positiven Spender:innen bei sero­positiven Patient:innen kann negative Aus­wirkungen haben, einschließlich verzögerter CMV-spezifischer Immun­rekon­stitution, wiederholter Reakti­vierungen, höherer Spitzen­viruslast, der Notwen­digkeit wiederholter anti­viraler Therapie­zyklen, eines späten CMV-Rezidivs, der Ent­wicklung einer CMV-Erkrankung und eine Reduktion der Über­lebens­rate.1

Referenzen

  1. Ljungman P et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019;19(8):e260-e272. DOI:10.1016/S1473-3099(19)30107-0.

#Dieser Wirkstoff wurde nicht im Rahmen des zugelassenen Anwendungsgebietes eingesetzt. Bitte lesen Sie vor der Verordnung die jeweilige Fachinformation.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

BCR/ABL = Onkogenes Fusionsgen, bekannt beim Philadelphia-Chromosom

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

qPCR = Quantitative Real-time PCR

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

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Studiendaten

Dieser Fall entspricht einem möglichen Beispiel aus dem Placebo-Vergleichsarm der Phase-III-Zulassungs­studie.

Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalo­virus in Hematopoietic-Cell Transplan­tation. N Engl J Med 2017; 377: 2433-44.

Studiendesign

  • Multizentrische, doppelblinde, randomi­sierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zu Wirksam­keit und Sicherheit von Letermovir (PREVYMIS®)
  • 565 erwachsene CMV-sero­positive Empfänger (R+) einer allogenen HSZT, ohne nachweisbare CMV-DNA im Plasma innerhalb von 5 Tagen vor Randomi­sierung
  • Randomi­sierung 2:1 entweder Leter­movir* (n = 373) oder Placebo (n = 192) über 14 Wochen (durch­schnittlich 100 Tage) nach Transplan­tation, die Gabe erfolgte entweder oral oder intra­venös
  • Letermovir wurde in einer Dosis von 480 mg/Tag verab­reicht oder 240 mg/Tag bei Patienten, die zeitgleich Ciclosporin erhielten.
  • Die mediane Dauer bis zum Beginn der An­wendung betrug 9 Tage nach der Transplan­tation (Spanne: 0-28 Tage).
  • Von den 565 Patienten, die das Studien­regime erhielten, wurden 70 Patienten aufgrund nachweis­barer CMV-DNA zum Zeit­punkt der Randomi­sierung aus der primären Wirk­samkeits­population ausge­schlossen.
  • Primärer Wirksamkeits­endpunkt war der Anteil an Patienten mit klinisch signi­fikanter CMV-Infektion bzw. mit Prophy­laxe­versagen bis Woche 24 nach Trans­plan­tation. Ein Abbruch der Studien­teilnahme vor Woche 24 oder fehlende Endpunkt-Daten in Woche 24 wurden ebenfalls als primäres Endpunkt-Ereignis gewertet (Non-Completer = Failure (NC = F)-Ansatz).
  • Bei Patienten mit klinisch signifi­kanter CMV-Infektion (definiert als CMV-Er­krankung oder CMV-Virämie, die zu einer präemptiven Behandlung führte) wurde die Studien­medikation abge­brochen und eine antivirale Therapie entsprechend der lokalen Vorgehens­weise eingeleitet.
  • Präspezifizierte sekundäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit klinisch signi­fikanter CMV-Infektion bis Woche 14 nach Transplan­tation und die Zeit bis zur klinisch signi­fikanten CMV-Infektion in der primären Wirk­samkeits­population.

Ergebnisse des primären Endpunkts

Letermovir* zeigte in der Analyse des primären End­punkts eine überlegene Wirk­samkeit gegenüber Placebo: 122 von 325 Patienten (37,5 %) der Patienten unter Letermovir* vs. 103 von 170 Patienten (60,6 %) unter Placebo wiesen eine klinisch signi­fikante CMV-Infektion bzw. Prophylaxe­versagen bis Woche 24 nach Transplan­tation auf (Behandlungs­unterschied: -23,5 [95 %-KI: -32,5; -14,6]; einseitiger p-Wert: p < 0,0001).

Sicherheitsdaten

Die am häufigsten berichteten Neben­wirkungen, die bei mindestens 1 % der Studien­teilnehmer im Letermovir*-Arm (n = 373) und häufiger als unter Placebo (n = 192) auftraten, waren Übelkeit (7,2 %), Diarrhö (2,4 %) und Erbrechen (1,9 %).

Die am häufigsten berichteten Neben­wirkungen, die zum Absetzen von Letermovir* führten, waren Übelkeit (1,6 %), Erbrechen (0,8 %) und abdominaler Schmerz (0,5 %).

*PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophy­laxe einer Cyto­megalie­virus (CMV)-Reakti­vierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-sero­positiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämato­poetischen Stammzell­transplan­tation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

BCR/ABL = Onkogenes Fusionsgen, bekannt beim Philadelphia-Chromosom

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

qPCR = Quantitative Real-time PCR

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

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