Zum Patientenfall #1

Patientenfall #2

D+/R+ Patientin mit CMV-Prophylaxe mit Letermovir*

(Fallbeispiel aus der Zeit nach der EU-Zulassung von Letermovir* im Januar 2018)

* PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Patientenfall #2

Zum Patientenfall #1

Anamnese

  • 64 Jahre, weiblich
  • CMV-seropositiv
  • B-Vorläufer-ALL in Remission
  • MRD nach Induktions- und Konsoli­dierungs­therapie deutlich nach­weisbar; nach Gabe von zwei Zyklen Blina­tumomab MRD-negative komplette Remission

Abbildung zeigt ein Beispiel und nicht die eigentliche Patientin. Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen.

Welche Substanz hat aktuell die höchste Empfehlung (AI) zur CMV-Prophylaxe in der ECIL 7-Leitlinie 2019?

In der ECIL 7-Leitlinie 2019 wird Letermovir (PREVYMIS®) als einzige Substanz mit dem höchsten Evidenz­grad AI für die CMV-Prophylaxe bei allen CMV-sero­positiven erwach­senen Patient:innen nach allogener HSZT empfohlen1.

PREVYMIS® ist zugelassen zur Prophylaxe einer Cyto­megalie­virus (CMV)-Reakti­vierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-sero­positiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämato­poetischen Stamm­zell­trans­plantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]).

Referenzen

  1. Ljungman P et al. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). Lancet Infect Dis. 2019;19(8):e260-e272.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Eckdaten rund um die Stamm­zell­trans­plantation (Tag 0)

  • Konditionierungs­therapie mit Ganz­körper­bestrahlung (fraktioniert 8 Gy), Fludarabin und ATG
  • Allogene HSZT mit den peripheren Blutstamm­zellen eines unver­wandten Spenders (10/10 HLA-matched, HLA-DP ident)
  • Patientin und Donor: CMV-IgG-positiv, Sero­positivität für CMV
  • GvDH-Prophylaxe mit Ciclosporin und Mycophenol­säure
  • Wöchentliche Überwachung einer CMV-Reakti­vierung mittels PCR aus Vollblut

Wie lange sollte eine CMV-Prophylaxe mit Letermovir durch­geführt werden?

Eine CMV-Prophylaxe mit Letermovir (PREVYMIS®) sollte über einen Zeitraum bis Tag 100 nach Trans­plan­tation fortgeführt werden. Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 100 Tagen wurde in klinischen Studien nicht unter­sucht. Eine ver­längerte Letermovir-Prophy­laxe, die über 100 Tage nach Trans­plan­tation hinausgeht, kann für manche Patient:innen, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reakti­vierung besteht, von Nutzen sein. Die prophy­laktische Anwendung von Letermovir über einen solchen Zeitraum von mehr als 100 Tagen erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

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Weiterer Therapieverlauf

Tag 4
Start der CMV-Prophylaxe mit Letermovir* als Tablette (1x 240 mg/Tag**, da GvHD-Prophy­laxe mit Ciclosporin); geplante Gabe von Letermovir* bis Tag 100
Tag 12
Nachweis einer erhöhten CMV-DNA-Konzen­tration im Vollblut von 240 IU/ml; Die Nachweis­grenze liegt bei 65 IU CMV-DNA/ml.
Ab Tag 12
Fortführung der CMV-Prophy­laxe mit Letermovir*
Tag 19
Verminderung der CMV-DNA auf 70 IU/ml
Ab Tag 19
Die nachfolgenden wöchent­lichen Analysen blieben negativ für CMV.
Tag 23
Entlassung aus der Klinik; gute Graft-Funktion#, keine GvHD
Ab Tag 23
Regelmäßige ambulante Nach­kontrollen mit Moni­toring der Blutwerte und CMV-Testung/Viruslast im wöchent­lichen Abstand; Keine CMV-Reakti­vierung im weiteren ambulanten Verlauf, stabile Blut­bildung, kein Auftreten einer GvHD unter vorsichtiger Dosis­reduktion von Ciclosporin** und Myco­phenol­säure
Tag 100
Beendigung der Letermovir*-Gabe
Bis Tag 180
Monatlich durchge­führte CMV-Testungen aus dem Blut blieben negativ bis Tag 180. Danach wurde die routine­mäßige CMV-Testung beendet.

Was ist zu beachten, wenn die Patientin im oben genannten Fall keine Tabletten zur CMV-Prophylaxe hätte einnehmen können?

Auch bei Patient:innen, die keine Film­tabletten schlucken können oder bei denen von einer verschlech­terten Resorption im Gastro­intestinal­trakt — z. B. aufgrund einer stark ausgeprägten GvHD — auszugehen ist, ist eine Anwendung von PREVYMIS® möglich. Denn PREVYMIS® 240 mg/-480 mg ist nicht nur in Form von Tabletten, sondern auch als Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung verfügbar. Beide Appli­kations­formen sind austausch­bar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes, eine Dosis­anpassung ist nicht erforderlich.

*PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophylaxe einer Cyto­megalie­virus (CMV)-Reakti­vierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-sero­positiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämato­poetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

**Dosierung und Art der Anwendung von PREVYMIS®:

  • PREVYMIS® ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und als Film­tablette verfügbar (240 mg und 480 mg).
  • Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung sind aus­tauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes, eine Dosis­anpassung ist nicht erforderlich.
  • Die empfohlene Dosis von PREVYMIS® beträgt 480 mg einmal täglich. Wenn PREVYMIS® in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS® auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.
  • Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sollte nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden.
  • Detaillierte Informationen, z. B. zur Dosis­anpassung, siehe Fach­information PREVYMIS®

#Gute-Graft-Funktion: Regenerierende hämatopoetische Funktion mit ansteigenden oder konstant im tolerablen Bereich liegenden peripheren Blutzellwerten ohne Auftreten von Zytopenien

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Zusammenfassung

Patientendaten

  • 64 Jahre, weiblich
  • CMV-seropositiv

Diagnose

  • B-Vorläufer-ALL in Remission

Behandlung

  • CMV-Prophylaxe mit Letermovir* nach allogener HSZT

Fazit

  • Der Fall demonstriert, wie eine CMV-sero­positive Patientin nach einer allogenen HSZT von einer CMV-Prophy­laxe mit Letermovir* profitiert hat.

Was ist bei gleich­zeitiger Gabe von dem Immun­suppres­sivum Ciclosporin und Letermovir hinsicht­lich der Letermovir-Dosierung zu beachten?

Wird Letermovir (PREVYMIS®) gemeinsam mit Ciclosporin gegeben, beträgt die empfohlene Dosis von Letermovir 240 mg einmal täglich. Die kombinierte Anwendung mit Ciclosporin erhöhte bei HSZT-Rezipient:innen die Plasma­konzentra­tionen von Letermovir durch eine Inhi­bition von OATP1B. Bei oraler Gabe von 240 mg Letermovir einmal täglich gemeinsam mit Ciclosporin wurde die Biover­fügbarkeit von Letermovir bei Patient:innen auf etwa 85 % geschätzt.


Hinweise:

  • Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS® angewendet, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS® auf 240 mg einmal täglich reduziert werden.
  • Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS® abgesetzt, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS® auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.
  • Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorüber­gehend unterbrochen, ist keine Dosis­anpassung von PREVYMIS® erforderlich.

*PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus (CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144

Studiendaten

Dieser Fall entspricht einem möglichen Beispiel aus dem Verum-Arm der Phase-III-Zulassungs­studie.

Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalo­virus in Hematopoietic-Cell Transplan­tation. N Engl J Med 2017; 377: 2433-44.

Studiendesign

  • Multizentrische, doppelblinde, randomi­sierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zu Wirksam­keit und Sicherheit von Letermovir (PREVYMIS®)
  • 565 erwachsene CMV-sero­positive Empfänger (R+) einer allogenen HSZT, ohne nachweisbare CMV-DNA im Plasma innerhalb von 5 Tagen vor Randomi­sierung
  • Randomi­sierung 2:1 entweder Leter­movir* (n = 373) oder Placebo (n = 192) über 14 Wochen (durch­schnittlich 100 Tage) nach Transplan­tation, die Gabe erfolgte entweder oral oder intra­venös
  • Letermovir wurde in einer Dosis von 480 mg/Tag verab­reicht oder 240 mg/Tag bei Patienten, die zeitgleich Ciclosporin erhielten.
  • Die mediane Dauer bis zum Beginn der An­wendung betrug 9 Tage nach der Transplan­tation (Spanne: 0-28 Tage).
  • Von den 565 Patienten, die das Studien­regime erhielten, wurden 70 Patienten aufgrund nachweis­barer CMV-DNA zum Zeit­punkt der Randomi­sierung aus der primären Wirk­samkeits­population ausge­schlossen.
  • Primärer Wirksamkeits­endpunkt war der Anteil an Patienten mit klinisch signi­fikanter CMV-Infektion bzw. mit Prophy­laxe­versagen bis Woche 24 nach Trans­plan­tation. Ein Abbruch der Studien­teilnahme vor Woche 24 oder fehlende Endpunkt-Daten in Woche 24 wurden ebenfalls als primäres Endpunkt-Ereignis gewertet (Non-Completer = Failure (NC = F)-Ansatz).
  • Bei Patienten mit klinisch signifi­kanter CMV-Infektion (definiert als CMV-Er­krankung oder CMV-Virämie, die zu einer präemptiven Behandlung führte) wurde die Studien­medikation abge­brochen und eine antivirale Therapie entsprechend der lokalen Vorgehens­weise eingeleitet.
  • Präspezifizierte sekundäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit klinisch signi­fikanter CMV-Infektion bis Woche 14 nach Transplan­tation und die Zeit bis zur klinisch signi­fikanten CMV-Infektion in der primären Wirk­samkeits­population.

Ergebnisse des primären Endpunkts

Letermovir* zeigte in der Analyse des primären End­punkts eine überlegene Wirk­samkeit gegenüber Placebo: 122 von 325 Patienten (37,5 %) der Patienten unter Letermovir* vs. 103 von 170 Patienten (60,6 %) unter Placebo wiesen eine klinisch signi­fikante CMV-Infektion bzw. Prophylaxe­versagen bis Woche 24 nach Transplan­tation auf (Behandlungs­unterschied: -23,5 [95 %-KI: -32,5; -14,6]; einseitiger p-Wert: p < 0,0001).

Sicherheitsdaten

Die am häufigsten berichteten Neben­wirkungen, die bei mindestens 1 % der Studien­teilnehmer im Letermovir*-Arm (n = 373) und häufiger als unter Placebo (n = 192) auftraten, waren Übelkeit (7,2 %), Diarrhö (2,4 %) und Erbrechen (1,9 %).

Die am häufigsten berichteten Neben­wirkungen, die zum Absetzen von Letermovir* führten, waren Übelkeit (1,6 %), Erbrechen (0,8 %) und abdominaler Schmerz (0,5 %).

*PREVYMIS® (Letermovir) wird zur Prophy­laxe einer Cyto­megalie­virus (CMV)-Reakti­vierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-sero­positiven Empfänger:innen [R+] einer allogenen hämato­poetischen Stammzell­transplan­tation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.

Abkürzungen

ALL = Akute lymphatische Leukämie

ATG = Antithymozytenglobulin

CMV = Cytomegalievirus

D = Donor

DNA = Desoxyribonukleinsäure

ECIL = European Conference on Infections in Leukaemia

GvHD = Graft versus Host Disease

HLA = Humane Leukozyten-Antigene

HSZT = Hämatopoetische Stammzelltransplantation

IgG = Immunglobulin G

IU = Internationale Einheit

i.v. = Intravenös

KG = Körpergewicht

KI = Konfidenzintervall

MRD = Minimale Resterkrankung (Minimal Residual Disease)

PCR = Polymerase-Kettenreaktion

R = Rezipient:in

Disclaimer: Diese Patientenkasuistik dient als Beispiel und kann bei jeder Patientin bzw. jedem Patienten individuell abweichen. Bitte lesen Sie vor Verordnung von PREVYMIS® die Fachinformation.

DE-CYT-00144